Gia tộc Mononobe được cho là hậu duệ của Nigihayahi no Mikoto, (饒速日命), một vị thần huyền thoại được cho là đã cai trị Vương quốc Yamato trước Thiên hoàng Jimmu . Hậu duệ của ông là Mononobe no Toochine (物 部十千根) - người thành lập gia tộc - đã được Yamatohime-no-mikoto, con gái của Thiên hoàng Suinin ban cho Đền Isonokami . Từ đó ông tự xưng họ mình là Mononobe.

Vào thế kỷ thứ 6, một số cuộc chiến đã nổ ra giữa 2 gia tộc Mononobe và Soga. Theo Nihon Shoki, cuộc chiến đã xảy ra sau khi Thiên hoàng Yōmei băng hà. Người đứng đầu gia tộc là Mononobe no Moriya đã ủng hộ một hoàng tử kế ngôi Thiên hoàng Yōmei, trong khi Soga no Umako lại ủng hộ một hoàng tử khác. Xung đột giữa hai gia tộc trở nên gay gắt trong một trận chiến tại Kisuri (Osaka ngày nay) vào năm 587. Cuối cùng, gia tộc Mononobe bị đánh bại và xử tử trong trận Shigisan . Sau khi Moriya qua đời, Phật giáo được lan truyền rộng rãi hơn ở Nhật Bản. [notes 1]

Vào năm 686, Mononobe cải họ thành gia tộc Isonokami bởi mối quan hệ chặt chẽ giữa họ với đền Isonokami , một ngôi đền Thần đạo từng được trưng dụng như một kho vũ khí của hoàng gia.